细胞疗法已成为癌症治疗的有效方法杠杆交易股票，尤其是针对血液系统恶性肿瘤。过继巨噬细胞疗法因其表型可塑性、实体肿瘤穿透能力及肿瘤微环境调节能力，已成为治疗实体瘤的新一代免疫细胞过继疗法。目前，主要策略是通过CAR技术（CAR-MΦ）对巨噬细胞进行修饰和改造。尽管在临床试验中，CAR-MΦ展示了安全性和抗肿瘤活性，但患者的总体响应率并不理想。CAR-MΦ过继疗法不能实现持久抗肿瘤效果的机制尚不完全明确。

近日，来自复旦大学药学院陆伟教授、上海交通大学医学院肖泽宇教授该研究在Nature Communications发表了题为“CD133+PD-L1+ cancer cells confer resistance to adoptively transferred engineered macrophage-based therapy in melanoma”的研究论文，揭示巨噬细胞过继治疗肿瘤耐药新机制。

与 CAR-MΦ 不同，纳米技术工程化巨噬细胞（NPs-MΦ）通过肿瘤抗原非依赖性的方式吞噬肿瘤细胞，为研究过继巨噬细胞疗法的耐药机制提供了一种通用型细胞药物模型。研究团队以NPs-MΦ过继治疗黑色素瘤为例，发现小鼠黑色素瘤中存在一个肿瘤细胞亚群，表现为CD133+PD-L1+表型。

纳米粒子 MΦ 的制备及 CuS 纳米粒子诱导 M1 极化机制的示意图

CD133+PD-L1+肿瘤细胞通过激活转化生长因子-β（TGF-β） 通路，活化肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），促使细胞外基质硬化，从而限制了NPs-MΦ和效应CD8+ T 细胞进入肿瘤组织对肿瘤细胞的攻击，同时通过分泌免疫抑制因子，如TGF-β，血管内皮生长因子-α（VEGF-α）和白介素-10（IL-10），抑制了NPs-MΦ和效应CD8+ T 细胞的肿瘤细胞杀伤作用。

CuS 纳米粒子工程化人巨噬细胞 (NPs-hMΦ) 的制备方案

基于以上耐药机制，研究团队探索了多种联合疗法的可行性，以期逆转过继巨噬细胞疗法的耐药性。其中，辅助热疗通过增强钙网蛋白（CALR）的“吃我”信号，有效地逆转了CD133+PD-L1+肿瘤细胞对过继巨噬细胞的抗性，显著提高了过继巨噬细胞治疗的疗效。本研究的结果进一步显示，除黑色素瘤治疗外，高温联合巨噬细胞转移治疗其他浅表肿瘤（如头颈部癌症）在临床上也有前景。对于深部肿瘤，由于近红外光的组织穿透深度仅限于厘米，因此还需要手术或介入治疗，通过手术或介入诊断可以应用于可视化肿瘤定位，以确保热疗的治疗准确性。

由于在临床上广泛使用结肠镜进行结肠癌诊断和治疗，NIR-II 荧光图像引导的热疗联合结肠镜下的过继性巨噬细胞转移显示出临床应用于结肠癌治疗的希望。

文献来源

J. Xu, Z. Li, Q. Tong, S. Zhang, J. Fang, A. Wu, G. Wei, C. Zhang, S. Yu, B. Zheng, H. Lin, X. Liao, Z. Xiao*, W. Lu*, CD133 + PD-L1 + cancer cells confer resistance to adoptively transferred engineered macrophage-based therapy in melanoma. Nature Communications 16 (1), 895 (2025).

• 研究
• 大学
• 团队
• 杠杆交易股票
• 复旦